永昌元年（322年），素有野心的王敦以诛刘隗为名，在武昌起兵，直扑石头城（即建康）。王导为保全王氏家族利益，暗助王敦。王敦攻入建康，杀戴渊等，刘隗投奔石勒。司马睿一败涂地，无奈之下，司马睿“脱戎衣，著朝服”对王敦说：“你如果想当皇帝，早和我说啊，我把皇位让给你，还当我的琅邪王去。何苦让百姓跟着受苦呢？”司马睿近似哀求的话，并没有抚平王敦的野心。不久，王敦便自己为自己加官进爵，自封为丞相、都督中外诸军、录尚书事。司马睿征讨王敦时，曾下令“有杀敦者，封五千户侯”，而王敦却把自己“封武昌郡公，邑万户”，无疑又将司马睿嘲弄了一番。司马睿皇帝徒具虚名而已，朝中任何事情都由王敦做主。王敦看到太子司马绍有勇有谋，便想以不孝而废之，后因百官皆不从而作罢。四月，王敦还师武昌，遥控朝政。此后，王敦更加猖狂，以至于司马睿和他的朝廷成了摆设。
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